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1 può essere reversibile (vedi 4.4). 2 Vedere paragrafo 4.4. 3 gastrointestinali gravi reazioni avverse richiedono una riduzione della dose spesso. stomatiti ulcerative e diarrea richiedono l'interruzione della terapia metotrexato a causa del rischio di enterite ulcerosa e perforazione intestinale fatale. Sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse, ma la loro frequenza non è nota: pancitopenia, sepsi con conseguente morte, aborto spontaneo, danni fetali, aumento del rischio di reazioni tossiche (necrosi dei tessuti molli, osteonecrosi) durante la radioterapia, eosinofilia, alveolite. Ci sono prove ambigue di rapporto tra metotressato e ischemia miocardica. Raramente, è stata riportata anche sepsi neutropenica che porta alla fatalità Le lesioni psoriasiche possono peggiorare da esposizione simultanea a metotressato e radiazioni ultraviolette. In rari casi, in seguito alla somministrazione intratecale, una sindrome da lisi tumorale è stata osservata. Le caratteristiche includono iperkaliemia, iperuricemia e iperfosfatemia con ipocalcemia; danno renale e aritmie possono seguire. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di assunzione giornaliera erronea invece di assunzione settimanale di methotrexate orale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente sono le reazioni ematologiche e gastrointestinali. La tossicità del metotrexato colpisce soprattutto gli organi ematopoietici. Il calcio folinato neutralizza efficacemente gli effetti tossici ematopoietici immediati di metotrexato. La terapia parenterale calcio folinato deve essere iniziato entro un'ora dopo la somministrazione del metotrexato. La dose di calcio folinato deve essere almeno pari alla dose di metotrexato ricevuta dal paziente. overdose massiccia richiede idratazione e alcalinizzazione delle urine per impedire la precipitazione del methotrexate e / o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'emodialisi o dialisi peritoneale non è stato trovato per influenzare l'eliminazione del metotrexato. Invece, la clearance efficace del metotrexato è stata ottenuta mediante emodialisi intermittente utilizzando un cosiddetto dialysator "high-flux". Osservazione delle concentrazioni sieriche metotrexato è rilevante nel determinare la giusta dose di calcio folinato e la durata della terapia. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AX03. Methotrexate (acido 4-ammino-10-methylfolic) è un antagonista di acido folico, che inibisce la riduzione di acido folico e aumento delle cellule dei tessuti. Methotrexate entra nella cellula attraverso un meccanismo di trasporto attivo di folati ridotti. Come risultato di poliglutammazione di metotrexate causata dall'enzima folylpolyglutamylate, la durata dell'effetto citotossico della sostanza farmaco nel aumenti cellulari. Methotrexate è una sostanza specifica fase causa principale dei quali è diretto alla fase S della mitosi cellulare. Agisce in genere più efficace sui tessuti sempre più attivamente, come le cellule maligne, midollo osseo, cellule fetali, epitelio della pelle, per via orale e mucosa intestinale così come le cellule della vescica urinaria. Come la proliferazione di cellule maligne è superiore a quella della maggior parte delle cellule normali, metotrexato può rallentare la proliferazione di cellule maligne senza causare, tuttavia, danni irreversibili al tessuto normale. Il calcio folinato è un acido folinico che viene utilizzato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato. Il calcio folinato entra nella cellula attraverso un meccanismo di trasporto specifico, viene convertito nella cella in folati attivi e inverte l'inibizione della sintesi precursori causata dal DNA e RNA. 5.2 Proprietà farmacocinetiche L'effetto di metotrexato somministrato per via orale sembra essere dipendente dalla dimensione della dose. Le concentrazioni di picco nel siero vengono raggiunte entro 1-2 ore. Generalmente una dose di metotrexato di 30 mg / m 2 o meno viene assorbito rapidamente e completamente. La biodisponibilità del metotrexato somministrata per via orale è alta (80-100%) alle dosi di 30 mg / m 2 o meno. Saturazione dell'assorbimento inizia a dosi superiori a 30 mg / m2 e l'assorbimento a dosi superiori a 80 mg / m 2 è incompleto. Circa la metà del methotrexate assorbita si lega in modo reversibile alle proteine del siero, ma viene prontamente distribuito nei tessuti. L'eliminazione segue un modello trifasico. L'escrezione avviene principalmente attraverso i reni. Circa il 41% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro le prime sei ore, il 90% entro 24 ore. Una piccola parte della dose è escreta nella bile di cui ci è pronunciato circolazione enteroepatica. L'emivita è di circa 3-10 ore dopo il trattamento a basso dosaggio e 8-15 ore dopo il trattamento ad alte dosi. Se è compromessa la funzione renale, la concentrazione di metotrexato nel siero e nei tessuti può aumentare rapidamente. 5.3 Dati preclinici di sicurezza studi di tossicità cronica in topi, ratti e cani hanno mostrato effetti tossici sotto forma di lesioni gastrointestinali, mielosoppressione ed epatotossicità. Gli studi sugli animali dimostrano che il metotrexato compromette la fertilità, ed è di embrio fetotossico. Effetti teratogeni sono stati identificati in quattro specie (ratti, topi, conigli, gatti). Nelle scimmie rhesus non si è verificato malformazioni. Methotrexate è mutageno in vivo e in vitro. Ci sono prove che il methotrexate provoca aberrazioni cromosomiche nelle cellule animali e nelle cellule del midollo osseo umano, ma non è stata stabilita la rilevanza clinica di questi risultati. studi su roditori cancerogenicità non indicano un aumento dell'incidenza di tumori. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti lattosio monoidrato, magnesio stearato e amido pregelatinizzato. bottiglie in polipropilene -28 o 100 compresse HDPE bottiglie - 28 o 100 compresse Blister in PVC / alluminio - 24, 28 o 30 compresse Non tutte le confezioni possono essere commercializzate 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione farmaci citotossici devono essere maneggiati solamente da personale qualificato in un'area designata. Il piano di lavoro dovrebbe essere coperto con carta assorbente usa e getta di plastica-backed. guanti protettivi e occhiali devono essere indossati per evitare il farmaco venga accidentalmente a contatto con la pelle o occhi. Methotrexate non è vesicant e non dovrebbe causare danni se viene a contatto con la pelle. Si deve, naturalmente, essere lavato con acqua. Qualsiasi bruciore può essere trattata con crema blanda. Se non vi è alcun pericolo di assorbimento sistemico di quantità significative di metotrexato, da qualsiasi percorso, calcio copertura Leucovorin dovrebbe essere data. preparati citotossici non devono essere gestite da personale in stato di gravidanza. Qualsiasi dispersione o rifiuti materiale può essere smaltito tramite incenerimento. Non facciamo raccomandazioni specifiche per quanto riguarda la temperatura dell'inceneritore. titolare dell'autorizzazione 7. Marketing Mercury Pharmaceuticals Ltd 85 King William Street, Londra EC4N 7BL, Regno Unito
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